سمیت کبدی والپروت سدیم یا داروی تشنج

واکنش سمی و ایدیوسنکراتیک چه می باشد؟

والپروت سدیم، یک داروی ضد تشنج مفید در درمان صرع کوچک و و سایر اختلالات تشنجی است که با پیایش سمیت شدید کبدی و به ندرت مواردی از مرگ و میر، در عمدتا کودکان و همچنین بزرگسالان، مرتبط دانسته شده است.

طبق نظر متخصص کبد چرب در بین بچه های کاندید که برای دریافت پیوند کبد بوده است، والپروت شایع ترین داروی ضد تشنج برای آن ها استفاده می شده است.

افزایش بدون علامت سطح سرمی آمینوترانسفرازها در 45درصد از بیماران تحت درمان شناسایی شده است.

با این وجود این تغییرات انطباقی ظاهرا هیچ گونه اهمیت بالینی ندارند، زیرا سمیت عمده کبدی در اکثریت بیماران علی رغم ادامه درمان دارویی دیده نمی شود.

در آن تعداد اندک از بیماران که زردی، انسفالوپاتی و شواهد نارسایی کبدی در ایشان یافت می شود، بررسی بافت کبدی، وجود چربی میکرووزیکولی و نکروز پل زننده کبدی را عمدتا در منطقه مرکز لوبولی برملا می سازد.

آسیب های مجاری صفراوی نیز ممکن است آشکار باشد.

به نظر می رسد والپروت سدیم سمیت کبدی مستقیم نداشته، بلکه متابولیت آن، یعنی پنتنوئیک اسید، ممکن است مسئول بروز آسیب کبدی باشد.

اثر سمی والپروت بر کبد در افرادی که نقایص آنزیم های میتوکندری دارند، شایع تر است و ممکن است با تجویز وریدی کارنیتین تخفیف یابد. درمان با والپرات باعث تهی شدن ذخایر کارنیتین می باشد.

سمیت کبدی فنی توئین یا داروی تشنج :

واکنش ایدیوسنکراتیک این دارو چه می باشد؟

فنی توئین، که سابقا دی فنیل هیدانتوئین نامیده می شد و از درمان های اصلی در اختلالات تشنجی است، در موارد نادری با پیدایش آسیب کبدی شدید شبه هپاتیت که منجر به نارسایی برق آسای کبدی می گردد، مرتبط دانسته  شده است.

در بسیاری از بیماران این هپاتیت با تب بالا، بزرگی گره لنفاوی، بثورات (سندرم استیونس ـ جانسون یا درماتیت پوسته ریز)، لکوسیتوز، اثوزینوفیلی مرتبط می باشد، که یک مکانیسم افزایش حساسیت با واسطه ایمولوژیک را مطرح می کند.

علی رغم این مشاهدات، شواهدی نیز شواهدی نیز وجود دارد مبنی بر اینکه ایدیوسنکرازی متابولیک ممکن است مسئول بروز آسیب کبدی باشد.

در کبد، فنی توئین توسط سیستم سیتوکروم p450 به متابولیت هایی تبدیل می شود که اکسیدهای آرن الکتروفیلیک بسیار واکنشگر را شامل می شود. 

این متابولیت ها به نوبه خود در حالت طبیعی توسط اپوکسید هیدرولاز ها باز هم متابولیزه می شوند.

وجود نقصی در فعالیت اپوکسید هیدرولاز، چه ژنتیکی یا اکتسابی، ممکن است اتصال کووالان اکسیدهای آرن را به ماکرومولکول های کبدی میسر کند، از این رهگذر منجر به آسیب کبدی می شود. 

صرف نظر از مکانیسم مربوطه، آسیب کبدی معمولا ظرف 2 ماه نخست پس از شروع درمان با فنی توئین آشکار می شود.

به استثنای فراوانی اثوزینوفیل ها در کبد، تابلوی بالینی، بیوشیمیایی و بافت شناختی مشابه هپاتیت ویروسی است.

در موارد نادر، اسیب مجاری صفراوی ممکن است با ویژگی بارز سمیت کبدی فنی توئین بوده، با ویژگی های چشمگیر کلستاز درون کبدی همراه باشد.

افزایش بدون علامت آمینوتراسنفرازها و آلکالن فسفاتاز در رصد قابل ملاحظه ای از بیمارانی که به طور دراز مدت تحت درمان با فنی توئین می باشند، مشاهده شده است.

برخی صاحب نظران بر این باورند که این تغییرات کبدی نمایانگر ویژگی های نیرومند فنی توئین در القای آنزیم های کبدی می باشند و از نظر بافت شناختی با تورم هپاتوسیت ها در غیاب فعالیت نکروزی ـ التهابی یا شواهد بیماری مزمن کبدی همراه می باشند.